Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ提高tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的帕金森氏症，其特征是细胞除此以外斑块含有油脂样酶β（Aβ）和由神经tau酶构成的细胞内胶体。尽管我们对疾病的系统的理解有所缩减，但是通过靶向Aβ或其从油脂样样前基底酶（APP）之中成品来治疗AD的法则在大型的测试之中未明显的益处。因此，最近对疾病的系统和治疗发展的探讨主要集之中在tau。AD的各个方面可以在神经之中表示人类所APP的激素三维之中进行建模。APP新品种激素表现为油脂样斑块的进行性岩层。

我们以前已经验证，位点酪氨酸tau转录可以抑制油脂样酶β（Aβ）可借的刺激性信号。神经后有丝分裂原激活酶（MAP）激酶p38γ介导了选择性-205（T205）上tau的位点酪氨酸转录。常用育种的法则，我们利用这种神经保护措施的系统来增加两种Aβ贫乏的AD激素三维在后半期心灵弱点下一阶段的心灵。tau之中靶向T205的神经后激酶p38γ活性的缩减降低了有症状的Aβ诱发的AD三维的心灵弱点。用野生型人tau或转录弱点tau T205A进行的重组实验证明，T205修饰对于p38γ的河口不稳定性至关重要，p38γ可以防止APP新品种激素的心灵障碍。此除此以外，对激素Mapt基因序列之中T205密码子的基因序列组出版人证明，催立体化作用tau之中的较宽链对APP新品种AD激素的心灵弱点具有关键性的调节作用。在表示非致病性tau的tau新品种激素三维之中，通过基因序列p38γ缺失扫除p38γ活性的保护措施作用，使tau具有刺激性，并造成人类所Aβ缺失时心灵动态损坏。因此，我们认为，调节神经p38γ的活性是一种内在的tau贫乏性治疗法则，可以增强后半期帕金森氏症极高血压的损坏认知。

法则：从大脑皮质组织之中裂解神经基底的法则如前所述。简单地说，常用事先冷却的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇乳制品悬浮液之中均匀立体化。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将颗粒再次水或在乳制品悬浮液之中并再次离心（1400g，10 min，4°C）。并入上清液，再次离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒再次水或在乳制品悬浮液之中，最上层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet再次水或在5%的Ficoll之中，在13%的Ficoll上最上层，在4°C下以45000g下离心45分钟。搜罗界面（神经基底），在5%的Ficoll之中酒精，45°C下离心，搜罗上清液（非神经）并在pH8悬浮液之中灌入结晶并再次水或在pH8悬浮液之中，从而构成钝的神经基底裂解物。在制备用于酶特罗斯季亚涅齐的样品在此之前，推算出并不相同组分的酶浓度。

综上所述，我们的研究结果证明，通过神经后激酶p38γ靶向位点酪氨酸tau转录是一种潜在的治疗法则，可有原有Aβ可借的AD激素三维的心灵障碍。通过育种载基底缩减p38γ的活性是安全及的，并且不会增进tau生物立体化学转变，包含在极高tau水平但会。最后，我们发现p38γ在欠缺极高Aβ水平的但会限制了tau贫乏性心灵损坏，全力支持p38γ对tau刺激性的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).